先回答问题：如果只是讨论 Vitrakvi 本身，那么它和治愈癌症之间的距离，基本等于我们和诺贝尔的距离……
Vitrakvi 只对有 NTRK 融合基因（TRK-fusion）的患者有效，而常见肿瘤中 TRK 的突变率低于 1%，这种突变只在较为罕见的几种癌症中出现。
（我边看论文和报道边写，引用会在结尾标明）
先说第一个问题，什么是 NTRK？
NTRK 基因包括 NTRK1，NTRK2 和 NTRK3，全称为 Neurotrophic Receptor Tyrosine Kinase ，属于受体酪氨酸激酶（RTK）（NTRK 由 TRK 基因编码，所以叫 TRK-fusion，别弄混了！）。RTK 非常特别，它既是受体，又能发挥酶的作用，能够将把蛋白上的酪氨酸残基磷酸化。
NTRK 是一种膜结合受体，受神经生长因子调控，激活 MAPK 通路，从而帮助神经细胞产生分化或增殖。MAPK 通路算是癌症研究中的"明星通路"，它的过度激活和癌症直接相关，它和乳腺癌，食管癌，胃癌，肝癌，结肠癌的发生和发展都有关系。
（图里可以很清晰的看到定位于细胞膜上的 RTKs）
因此通过抑制 MAPK 通路某些成员，可以起到对癌症发生的抑制作用，本质上 Vitrakvi 也算是三分之一种 MAPK 通路抑制剂，因为 NTRK 相关的不仅仅只是 MAPK 一条通路，还有 AKT 和 PLCγ两个和癌症有关的通路同样会被 NTRK 激活。
第二个问题：什么是 TRK 融合？
基因融合，是两个或多个基因的编码区首尾相连，形成新的嵌合基因的过程。
在恶性肿瘤中 TRK 有时会产生基因片段重排，如在 KM12 细胞里（结肠癌），TRK 会与 TPM3 产生融合，形成嵌合基因，转录为 TPM3-TRKA 嵌合蛋白。这种蛋白同样可以调控 NTRK 调控的三个通路，但不再受神经生长因子调控，胞内 TRKA 处于过度表达和持续激活状态，导致了 MAP，AKT 和 PLCγ的过度活化，加快了癌细胞的增殖而且抑制了它们的凋亡。
所以可以通过抑制 TRK 融合基因产生的嵌合蛋白，来对携带 TRK 融合基因的癌症患者，进行治疗。
最后一个问题：疗效怎么样？
直接引用临床结果的翻译吧（注：Vitrakvi 和 Larotrectinib 是同一个药物 ）：
55 名患者参与研究，年龄 4 个月到 76 岁。患者总计患有 17 种 TRK 融合阳性肿瘤。总的治疗响应率为 75%-80%。1 年后，71%的治疗响应患者仍持续应答，55%的响应患者无进展。平均随访 9.4 个月后，86%的持续治疗或手术患者存在治疗响应。大部分治疗相关不良事件为 1 级，治疗导致的 3 或 4 级不良事件率不超过 5%，未发生不良事件导致的治疗中断。
结论是：
Vitrakvi 是一种疗效很好的药物，但它的适用患者非常有限，而且并不能仅靠它治愈患者，使用前还需要预先进行检测确定融合基因是否存在。
人类离治愈癌症，还有很长的路要走。
参考：
王田, 毛伟峰, 吴燕华. Trk 激酶与肿瘤发生的关系及其小分子抑制剂的研究进展[J]. 生命科学, 2017(6):589-599.
Drilon A , Laetsch T W , Kummar S , et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(8):731-739.
NEJM：Larotrectinib 对 TRK 融合阳性肿瘤治疗效果显著 -MedSci.cn
没有评论:
发表评论